新药上市后增加制剂生产场地的变更需要做哪些研究工作？

  首先要进行变更的评估，增加制剂生产场地，会同时发生其它并行的一些变更吗？如发生，需要一起做评估，并将最高级别的变更定为最终变更类别。

  需要进行工艺验证研究和动态核查吗？与省局沟通，按照上市后变更技术指南进行有关的变更研究。

  下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。

  问题1：请问IND无菌制剂的毒理批，可以在不是GMP条件的实验室生产么？

  A:可以的。但要评估毒理批不在无菌条件生产是否会影响动物实验的结果，当产生不在预料中的结果时，需要区分是有菌产生的还是化合物本身产生的。

  问题2:请问临床期间延长效期，24个月稳定性时间点及以后，直接外推18个月的吗？

  A:我的理解是不管临床药品还是商业化的药品，都是应用于人体的，只是影响面大小的问题。可能批次数量上可以放松因为临床期批次都比较有限尤其是早期。但是如果外推效期超过Q1E，我个人觉得风险也挺大的。毕竟临床期的产品我们还在研究阶段，对药品的每个方面的认识还在逐渐摸索的过程中。可能在效期的确定上更要谨慎吧。

  问题3:请教个问题，生产中一步用到了醋酸钯催化，该步溶残要不要考虑醋酸根？

  A:至少需要检测数据支持它不定入品质衡量准则。NDA申报时需要一些清除数据和批分析数据，用于制定最终的品质衡量准则。

  问题4:请问化药1类IND，有不做致突变杂质风险评估的案例么？不做的话CDE会不会会批？

  A：目前案例来看，应该都需要评估的。ICH M7指南是适用于临床用药。I期药学指南中也明确提到需要评估致突变杂质的风险。

  问题5:如果采用国外收录的辅料国内没有收录，临床使用过的，申请国内IND时，对于辅料做哪些工作？，是不是做些鉴别安全性检查就可以了？

  A:新型辅料提供的东西挺多的，要按照辅料登记的资料，能提供的尽量提供，合成路线和质量标准是最基本的，如果国外有DMF，可以要过来翻译一下提供。我们之前有报过一个IND项目，辅料没有在CDE登记，被要求提供过辅料生产的有关的资料，我们就是把DMF要过来翻译之后递交的。

  问题6:半固体外用制剂产品，如果IND样品检验放行时，其质量均符合COA质量发展要求，但是在涂抹使用时感觉样品不是很细腻，偶尔感觉局部地方还有团聚物，但手指抹两下，又能均匀分散，请问这种情况，IND注册申报以及后续做I期临床实验时，会不会有什么风险？

  A:所述情况在IND阶段和临床1期应该问题不大，临床1期可能更关注外用制剂的入血情况和外用时刺激性过敏性这类。但如问题描述，如果产品质量存在硬伤，可能会影响到后期临床。

  补充问题：类似的外用制剂如果到Ⅱ、Ⅲ期处方工艺有重点变更，临床数据之间如何桥接？

  A:参考《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则》进行变更研究。

  问题7:请问下大家原料药有没做晶型含量的？另外，怎么排除原料药中的无定型？

  A:一般培养单晶测到的XRD可以默认为是没有无定形的晶型，另外有单晶数据后XRD也可以计算纯晶型的衍射图的。晶型定量，没有对照品是没办法实现的，不仅需要主晶型的对照，还需要杂质晶型的对照。一般都是要做标曲进行定量。

  问题8:有没有遇到过沟通交流会提交超过60个工作日，尚未收到全部的意见的情况？我们现在有个项目超时十多天了，项目管理的电话也打不通，请问大家有什么处理方法吗？

  问题9:如果某个产品口服给药为A适应症，肌注给药为B适应症。若改为肌注给药A适应症，那么以几类申报较为贴切呢？

  问题10:ICH中规定杂质报告限度为0.05%（≤2g/天）,有关物质分析方法是不是能够直接像中国药典一样，设置一个灵敏度溶液（0.05%），小于灵敏度溶液主峰峰面积的峰忽略不计？应该就是一个报告限？

  A:1.可以设定一个灵敏度溶液；2. 小于灵敏度的峰不略不计，实操过程您得注意一下，您可能不能用 0.05%，0.0465%这种可能会被色谱软件踢除，导致你的数据不准确，因此，您在大多数情况下要计算小于0.05的峰，另外在杂质trending 过程，也不难发现某些杂质不是一下子就跳出来，很大的，可能T0 的时候0.04% 被拒掉了而已；3.结果报告，总杂计算，就按您的 reporting threshold 来进行报告。

  A:有两种赋值的方式，一种是按游离碱的方式，一种是按盐的方式，选择其中一种即可。

  问题12:请问已上市药品增加适应症，按新药开发，获批后是用原来的批准文号，还是会发新的批准文号么？

  A:同一个厂家，就是原批准文号。可以从CDE已上市的信息里看，泽布替尼为例。

  问题13:上市后增加制剂生产场地，属于备案的变更，备案之前要不要做3批验证，备案时需要递交质量和稳定能力的可比性研究数据吗?备案前生产的这三批产品是不是可以上市销售?备案后省局启动GMP现场核查是否还要再动态生产三批?

  A:上市后变更的验证批，通过GMP检查应该是可以销售的，前提是需要跟省局沟通；同时也要看制剂类型，不管在国家局还是省局都要提前做完制剂研究，这类变更需不需要动态，要和省局先沟通。

  生产厂地变更评估为中等变更，只是想让省局去负责监管。真实的操作还是和补充申请差不多，审评，核查，药检，基本都要做。时间线也会拉的很长。新增产线的验证批省局备案的话，能不能销售可以和省局咨询，但多半不能上市销售。场地变更，不会检查你的静态，省局要核查都做完了才会给你备案。江苏省都不会让你走网上办事大厅的备案系统。

  问题14:请教一个问题，已上市的制剂通过变更生产场地获批了两个生产场地，这两个场地在不同的公司，对应的说明书和包装标签上是否同时列出两个不同的生产企业和生产地址呢？还是在哪个场地生产的就只列那一个生产企业？

  A:江苏局目前的要求，若两个地址同时生产，说明书和标签两套；但是CDE要求是一份说明书上体现两个地址。

  问题16:新药项目使用的API和杂质标准品（自己合成标化），在NDA获批前，要不要进行标准物质备案？

  A:一般有必要进行备案。稳妥的做法是批准之前进行。如果没有完成，在批件中会留作业需要尽快完成对照品的备案。

  问题17:我们购买了EP的杂质对照品，但是其COA上并未标注含量，类似这样的一种情况，大家是如何处理？

  A:这里限定了按照Ph. Eur. monograph检验时可以用100%。不能用于其他情况。如果用于校正因子测定，我认为需要标定赋值，不能直接用100%。